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何家六姐妹各自成家后，生活平淡如水。然而，步入九十年代，社会巨变，何家也遭遇诸多变故。
陈卫国与何家文一家首当其冲。厂里效益每况愈下，为谋求发展，身为办公室干部的陈卫国不得不外出跑业务。听闻四川有农场需要饲料，他与同事急忙前往，一待就是一个多月。何家文心疼他出差辛苦，却也默默给予支持。
谁能料到，为省几块钱饭钱，陈卫国常吃路边摊，结果在四川生病住院，回来时面容憔悴、身体消瘦。何家文担心不已，带他去医院检查，发现是甲肝。可陈卫国因舍不得花钱，不愿住院，在何家文的再三要求下才接受治疗，病好出院。
本以为此事就此平息，没想到不久后陈卫国病情复发，再次检查竟被诊断为肝硬化，又花去家中一大笔积蓄。何家文为给陈卫国治病，几乎掏光家底，可病情却愈发严重。后来才发现之前误诊，陈卫国实际患上的是肝癌。
尽管他们积极治疗，四处借钱，但当时的医疗水平有限，根本无力回天。而且因为害怕感染，陈卫国的哥哥姐姐们直接与他们断了来往。最终，陈卫国还是离开了人世。临终前，他希望哥哥姐姐们能照顾何家文和儿子陈光明，可他走后，亲人们却将此事忘得一干二净，何家文只能带着陈光明艰难度日。
何家艺原本是姐妹中过得较好的，可一场大雪让她丈夫欧阳宝的皮子生意遭受重创。不仅皮子滞销，垫付的百多万货款也难以收回。祸不单行，欧阳宝的父亲摔倒住院，当时欧阳宝在外地寻找卖家，未能见老父亲最后一面，此后便一蹶不振。若不是何家艺不离不弃，给予鼓励，他恐怕再也无法振作起来。
刘小玲与汤振民离婚后，一直租房居住。为多挣钱养孩子，她冒险偷拿厂里的废弃皮子，结果被开除。之后，她一门心思做生意，却遭对方克扣工钱。刘小玲忍无可忍，偷拿钱款后被发现，遭到追杀，只能跑到外地躲避风头，好几年后才返回。
何家欢作为何家唯一的大学生，工作稳定且当上主任。然而，会计行业的风险也随之而来。老板贪污受贿，连带何家欢受到牵连。她被带走调查，多年未能回家。几个月后，调查结果表明她并无问题，才得以回去。经此一事，何家欢一蹶不振，好在方涛始终陪伴在她身边，给予支持。后来，她靠炒股赚了不少钱。
六姐妹中最为悲惨的当属何家丽。她辛苦大半辈子，却被亲妈刘美心联合亲妹何家喜赶出家门。儿子何向东不争气，沉迷赌博，欠下几十万债务。何家丽先是掏空积蓄帮儿子还债，谁知何向东一心翻本，又借了高利贷，还不上后跑到外地躲债。何家丽只能省吃俭用帮儿子还债，老年生活凄惨无比。
何家喜为了房子将何家丽赶出家门，为得到酱菜方子吓唬刘美心。后来，她着急住进刚装修好的新房，不幸患上白血病。姐妹几个不计前嫌为她做配型，却无一人符合条件。最后，还是何家丽不计前嫌捐了骨髓。可怜的何家丽，五十岁了，还要动手术捐骨髓给妹妹。
《六姊妹》后续故事充满意外，真是祸不单行啊！
